应激是造成猪肉品质下降的重要原因。随着我国畜牧业特别是现代养殖业集约化程度的提高，在生长、育肥和屠宰期间，猪会受到多种应激因素的影响，这些因素造成机体营养物质分配的变化和自由基代谢的紊乱。应激会打破机体氧化与抗氧化之间的平衡，导致体内自由基急剧增加，进而使机体内多种重要的生物大分子发生不可逆的氧化损伤，如核酸、蛋白质、膜多不饱和脂肪酸等出现交联或断裂，破坏细胞的结构和功能，最终影响动物健康及肉品质[1]。值得关注的是，近几年的研究发现，应激会影响畜禽肌肉的生长发育和生理机能，包括增加肌肉的相对重量和蛋白含量，影响骨骼肌卫星细胞的增殖和分化，增加蛋白质的合成速率，降低蛋白质的分解速率，抑制骨骼肌细胞的肥大，并造成骨骼肌的损伤[2-4]。骨骼肌是动物体供人类食用的主要部分，它的特性直接影响着肉的品质。因此，迫切需要对畜禽骨骼肌应激损伤的分子机制进行更全面系统的研究。
氧化应激对于畜禽肌肉的发育具有重要影响。氧化应激是生产中较为常见的一种应激因素，高温高湿、宰前运输和饲料的氧化酸败等因素均能诱发机体的氧化反应，导致不同程度的氧化应激。机体内存在着氧化和抗氧化系统，肌肉组织中的氧化和抗氧化系统可通过影响肌肉的细胞结构、肌内脂肪含量与代谢和风味前体物质的形成等，从而直接对肉质产生重要影响。Stahly等[5]的研究发现，氧化应激不仅影响猪的生产性能，还可改变猪的胴体组成，降低蛋白质沉积，从而影响宰后猪肉品质。Chai等[6]指出，氧化应激可引起细胞内钙离子稳态发生改变，造成肌浆网中Ca2+紊乱，这些紊乱的Ca2+会破坏肌浆网的基本结构，导致肌浆网中Ca2+的大量流失，进一步造成蛋白分解酶和脂肪水解酶等的激活，使细胞膜成分遭到破坏，最终引起细胞凋亡，进而造成肉品质的改变。随后，Archile-Contreras 和Purslow[7]还发现，氧化应激可通过干扰肌成纤维细胞的胶原转化来影响肌肉发育，进而影响肉品质。主要表现为，氧化应激可增加基质金属蛋白酶2(Matrix metalloproteinase-2, MMP2)的活性，并降低肌成纤维细胞内新胶原的合成，从而增加肉的韧性。
免疫球蛋白样和纤维连接蛋白Ⅲ型域含蛋白1(Immunoglobulin-like and fibronectin type Ⅲ domain containing 1, IGFN1)是Mansilla等[8]在2008年发现的一种新型真核翻译延伸因子1A(Eukaryotic translation elongation factor 1A, eEF1A)的结合蛋白。IGFN1基因可在骨骼肌中特异性表达，并呈现出免疫球蛋白Ⅰ和纤维连接蛋白Ⅲ组合的肌小节蛋白的结构域特征。同时，IGFN1蛋白在序列和结构上与快型肌球蛋白结合蛋白C(Myosin binding protein C fast-type)和慢型肌球蛋白结合蛋白C(Myosin binding protein C slow-type)具有较高的同源性。
IGFN1是一种肌(原纤维)节蛋白，包含多个免疫球蛋白(Ig)和含纤连蛋白Ⅲ型(Fn)结构域(Ig-Fn-Fn-Fn-Ig-Fn-Ig)，与其他肌节蛋白(如肌球蛋白结合蛋白C、细丝蛋白C、肌钯蛋白或肌联蛋白)等具有类似的结构[8]。IGFN1存在5个由不同外显子剪切所致的异构体。最大的IGFN1蛋白亚型包含11个纤维连接蛋白和免疫球蛋白样结构域，分布在3个N端和8个C端结构域中，由一个大的无序段隔开。在较小的IGFN1_v1亚型中，可以选择性地拼接较大的无序段[9]。人IGFN1蛋白碳端的Ig-Fn-Ig区与人肌球蛋白结合蛋白C有33%的同源性。IGFN1可与eEF1A蛋白功能2区结合，从而阻止eEF1Bα与eEF1A的结合，降低eEF1A的活性，从而抑制蛋白翻译[8]。
近些年，科研学者对IGFN1基因在骨骼肌中的表达展开了研究。Bosutti等[10]的研究发现，在培养的肌管细胞中，高分解代谢型创伤患者的IGFN1基因表达会抑制凋亡，并促进细胞增殖。Mansilla等[8]进一步的研究发现，IGFN1的表达在短期去神经支配的肌纤维中上调高达100倍，并通过与eEF1A的相互作用下调骨骼肌蛋白的合成，提示IGFN1的表达与肌萎缩中蛋白合成的调控相关。Baker等[9]的研究发现，由IGFN1、KY和FLNC组成的蛋白复合物可能对骨骼肌的肌小节起到结构支撑的作用。他们的分析发现，小鼠的IGFN1基因在所有已知的哺乳动物基因组中高度保守，且是复合位点，可编码多种蛋白亚型。此外该研究还发现，IGFN1也能从肌节Z盘相关蛋白复合物中转移至骨骼肌细胞核内，但功能未知。
Kilpinen等[11]通过功能关联分析发现，IGFN1这种激酶基因主要参与蛋白翻译、骨骼肌收缩、肌肉发育、骨骼肌细胞骨架以及胞内钙离子平衡等过程。Paco等[12]对6例Ⅵ型胶原肌膜选择性缺失型先天肌营养不良儿童的骨骼肌进行了基因芯片分析。结果显示，与健康儿童相比，患儿骨骼肌中IGFN1基因的表达显著下调，且该基因的下调可影响骨骼肌蛋白的合成。Li等[13]利用C2C12细胞来研究IGFN1基因表达对肌细胞分化的影响。结果发现，shRNA非特异性敲除和CRISPR/Cas9特异性靶向IGFN1的13号外显子均会影响成肌细胞的融合和肌管的形态。可是，体内IGFN1_v1的过表达或IGFN1外显子13 CRISPR/Cas9靶向载体的过表达均未导致纤维大小发生显著变化，说明IGFN1_v1不足以在体内调节肌纤维的大小。
同时，关于畜禽骨骼肌中IGFN1的研究已逐渐引起国内外研究者的关注。Malila等[14]利用长链寡核苷酸芯片分析了正常火鸡和PSE肉火鸡的骨骼肌中差异表达的基因。结果发现，PSE肉中IGFN1基因表达下调，说明该基因的表达可能影响肉品质。而Hao等[15]前期进行的慢性热应激条件下猪骨骼肌转录组测序的结果发现，慢性热应激会使骨骼肌中IGFN1基因表达显著下调[15]。同时，对慢性热应激条件下骨骼肌中IGFN1蛋白表达与猪肉宰后24 h的剪切力和肌内脂肪含量的相关性分析显示，IGFN1蛋白表达与剪切力和肌内脂肪含量具有较强的相关性，相关系数分别为-0.78和0.72。由此推测，应激条件下IGFN1的表达可能影响猪肉品质。
机体在应对过量活性氧时能够通过一些细胞信号转导通路，增强细胞内许多保护性蛋白的表达。MAPK信号通路是一条研究比较深入的经典信号通路，可发挥调节细胞生长、代谢、变异、转录、翻译和重组等多种重要功能。MAPK信号通路主要通过磷酸化来发挥作用。它的磷酸化包括转录因子在内的核蛋白和膜受体，实现对基因转录和其他事件的调节。活化后的MAPK通过磷酸化核转录因子、细胞骨架蛋白及酶类等参与调节细胞的增殖、分化、转化及凋亡，还与炎症、肿瘤等多种疾病的发生密切相关[16-18]。MAPK信号通路是参与调节细胞功能的重要激酶系统，目前研究较多的主要包括细胞外信号调节激酶(Extracellular signal-regulated kinase, ERK)，c-Jun 氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)和p38 3条通路。
关于骨骼肌中MAPK信号通路的深入研究是解析应激条件下肌肉损伤的重要方面。MAPK家族是重要的氧化应激敏感性信号通路，在细胞受到生长因子、细胞因子、神经递质和激素等外界刺激时，可参与调节细胞生长、发育、分化和凋亡等生物学过程。目前，关于应激与MAPK信号通路关系的研究已成为研究人员关注的热点。金洁娜等[19]在对大鼠肾小球系膜细胞增殖试验中发现，抑制p38MAPK的活化可抑制高糖环境下的系膜细胞增殖，并显著降低高糖诱导的氧化应激水平。因此，可推断p38MAPK信号通路的活化是机体应激的一个重要表现。Shin等[20]发现，p38MAPK的超表达可抑制由氧化应激引起的细胞凋亡，对细胞起到保护作用。研究已证实，MAPK信号通路在氧化应激中被激活，并参与介导氧化应激所致的细胞损伤[21-24]，而ERK1/2的作用则是使与生长和发育有关的转录因子磷酸化。
MAPK信号通路是调节骨骼肌发育的主要信号通路。Will等[25]的研究发现，瘦素可通过改变MAPK信号通路中关键基因的表达来影响猪骨骼肌成肌细胞的生长。更为重要的是，最近的研究指出，氧化应激过程中，MAPK信号通路在调节骨骼肌的生长、发育方面发挥着关键作用[26-28]。MAPK还可参与调节NF-κB信号通路控制的基因表达。此外，骨骼肌内几种重要的适应，如有丝分裂、器官肥大和肌纤维转换等都是由MAPK信号通路调节的。这些适应可在决定细胞内环境氧化-抗氧化稳态中发挥重要作用。
IGFN1的结合蛋白eEF1A蛋白是一种重要的多功能蛋白，在蛋白合成、细胞凋亡、信号转导和细胞骨架等方面均发挥着重要作用。Hamill等[29]对不同肌内脂肪含量和剪切力的猪肉进行了基因芯片分析，结果发现eEF1A基因在不同肌内脂肪含量的肉中差异表达。GO分析显示，eEF1A基因可参与碳水化合物代谢、蛋白合成和脂类代谢，从而影响肉品质。而近年来的研究指出，eEF1A在氧化应激反应和热休克反应中均发挥着重要作用[30-31]，它可参与MAPK信号通路的活化[32-33]，并保护氧化应激所引起的细胞凋亡损伤[34]。由此推知，IGFN1也可参与由应激引起的肌肉MAPK信号通路的活化，但作用机制尚不清楚。
肌肉生长抑制素(Myostatin，MSTN)属于TGF-β 超家族成员，是近年来发现的一种重要的骨骼肌生长发育的负调控因子[35-36]。作为胞外信号分子，MSTN可与成肌细胞膜上的受体结合引起受体自身的磷酸化，启动细胞内一系列信号传导途径，作用于生肌决定因子(MyoD)靶基因的调控区，进而通过调节肌肉组成蛋白基因的表达来调控骨骼肌的生长发育[37]。MSTN可通过调控成肌细胞的增殖影响肌肉的生长与发育，从而对动物的产肉力产生直接影响。
MSTN可通过激活素受体来介导细胞的信号传导。成熟的MSTN二聚体-C端主要是通过结合到Ⅱ型受体ActRⅡB和ActRⅡA(ActRⅡB比ActRⅡA更容易结合)后磷酸化激活Ⅰ型受体(ALK4和ALK5)，进而磷酸化Smad2和Smad3。磷酸化的Smad2、Smad3可以与Smad4形成复合物转入到细胞核内，通过与DNA及其他核因子相互作用来激活萎缩基因的转录和表达[38]。研究表明，抑制myostatin-ActRⅡB-ALK4/ALK5-Smad2/3途径中的任意部分均可促进成年机体的肌肉肥大[39]。MSTN可参与三大MAPK信号通路的转导，MSTN能够激活p38信号途径进而诱导肌细胞的增殖抑制；MSTN通过激活ERK1/2 MAPK途径发挥肌细胞分化抑制的作用；MSTN通过JNK信号途径负调控成肌细胞的增殖、分化。同时，MSTN还能够抑制Smad7的表达，而Smad7的表达又负反馈调节MSTN的形成，进而干扰Smad2/3与Smad4形成复合物，造成细胞内信号传导减弱[40]。此外，MSTN还可以通过抑制IGF-1/PI3K/Akt通路中Akt的磷酸化，来提高FoxO1活性，从而提高肌萎缩基因的表达量。研究发现，FoxO1可以与MSTN启动子区域结合，增强启动子活性，诱导MSTN表达量增加。此外，FoxO1还可以增强连接MSTN启动子的荧光素酶载体活性，进一步抑制成肌细胞的分化[41]。
IGFN1的转录与MSTN信号转导的水平呈强正相关。Rahimov等[42]发现，肌生长抑制素信号通路的抑制导致肌肉肥大和IGFN1的下调。相反，肌生长抑制素信号通路的增强可导致肌肉萎缩和IGFN1表达的显著上调[43]，但其中的机理还需深入研究。
目前关于IGFN1对骨骼肌作用的研究取得了一些进展，这些研究成果使人们对IGFN1在肌细胞增殖、分化及肌蛋白合成分解中的作用有了更深刻的理解。但作为近些年发现的新基因，目前关于IGFN1基因的报道多集中在人和小鼠上，而关于骨骼肌中该基因功能的研究还比较匮乏，特别是应激条件下该基因对骨骼肌生长发育的影响鲜见报道。
综上所述，IGFN1基因在肌肉发育中具有重要的调控作用。可以预见，随着IGFN1的作用机制及其调控网络的进一步阐明，深入研究IGFN1基因与其他信号通路的互作关系，特别是应激条件下IGFN1的表达对肌肉细胞的生长、发育和凋亡等方面的影响极具价值。IGFN1的研究将为医药研究、疾病治疗和畜牧业生产提供更广阔的发展前景，具有重要的理论和实践意义。
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